来自美国、中国和德国等十多个国家的研究者分别对牙周炎与动脉粥样硬化性心血管疾病之间的相关性进行了报道。大多数研究发现, 慢性牙周炎与动脉粥样硬化性心血管事件的比值比（odds ratio, OR）、风险比和相对危险度增加相关^{[8, 9]}。Senba等^[10]以近三万名日本人为研究对象, 对慢性牙周炎与动脉粥样硬化性心血管疾病之间的相关性进行了横断面研究, 结果发现在男性被研究者中OR值为1.51（95% CI：0.90~2.52）, 女性被研究者中OR值为1.48（95% CI：0.95~2.32）。Dietrich等^[11]发现这种相关性在年轻人群中比年长人群中高, 男性人群比女性人群高。仅有少数研究通过多元模型分析发现牙周炎与动脉粥样硬化性心血管事件的发生无关^[12]。

有研究对牙周炎和急性心肌梗死以及牙周炎和急性冠脉综合征之间的相关性也进行了报道。Gó rski等^[13]通过病例对照研究发现, 慢性牙周炎与急性心肌梗死之间的OR值为2.4（95% CI：1.1~5.2）。Andriankaja等^[14]进一步研究发现, 急性心肌梗死与口腔中福赛斯坦纳菌和中间普雷沃菌的检出有关, OR值分别为1.62（95% CI：1.18~1.22）和1.4（95% CI：1.02~1.92）。然而有两项研究发现, 牙周状况不佳与急性心肌梗死无关^{[15, 16]}。以上研究结果的不一致可能是由于后面两项研究并没有对受试者进行详细的临床检查和影像学检查, 仅仅依靠受试者自身的评估判定牙周状况造成的。现有研究结果还认为牙周炎与急性冠脉综合征相关, 例如, Widé n等^[17]通过一项纳入78名受试者的病例对照研究发现, 急性冠脉综合征组比健康对照组慢性牙周炎的患病率更高。但是目前相关研究较少, 且样本量偏小, 结果有待进一步证实。

此外, 牙周炎与卒中的关系也受到较多研究者关注。自1999年至今, 关于两者的关系已有20余项流行病学研究。大部分研究发现牙周状况不佳与卒中有关, 也有极少数研究认为两者不相关。Lafon等^[18]通过系统评价发现慢性牙周炎与卒中风险增加相关, OR值为1.63（95% CI：1.25~2.00）。Sfyroeras等^[19]通过前瞻性和回顾性研究发现, 慢性牙周炎患者缺血性卒中发生的危险度分别是牙周健康者的1.47倍和2.63倍。一项长达26年的队列研究也表明, 牙龈炎症与卒中有关^[20]。系统评价还表明, 重度牙周炎与高血压的发病率增加有关联, OR值为1.64（95% CI：1.23~2.19）^[21]。

综上, 慢性牙周炎与CVD发病风险增加有关, 但尚缺乏证据支持牙周炎与CVD事件复发的关系。目前有较充足的流行病学调查结果支持慢性牙周炎与动脉粥样硬化性心血管疾病相关。与牙周健康者相比, 慢性牙周炎患者动脉粥样硬化性心血管疾病的发生率更高。而且, 两者之间的相关性可能与年龄和性别有关。仅有有限的证据支持慢性牙周炎与卒中、急性心肌梗死、高血压病和急性冠脉综合征相关。

除直接与CVD相关外, 牙周炎会影响CVD的替代指标。Orlandi等^[22]通过系统评价发现慢性牙周炎与颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness, cIMT）增加和血流介导的舒张功能（flow-mediated vasodilation, FMD）损伤高度相关, 慢性牙周炎患者的cIMT平均增加0.08 mm（95% CI：0.07~0.09）。脉搏波波速（pulse wave velocity, PWV）是评估动脉僵硬度的一个指标。Houcken等^[23]研究发现, 慢性牙周炎患者的PWV显著增加, 这提示慢性牙周炎也可能通过影响PWV增加CVD的发病风险。

Yang等^[24]通过Gensini Score（GS）评分系统对853例冠心病患者的冠状动脉狭窄严重程度进行评价, 结果发现探诊深度、菌斑指数、牙龈指数与冠状动脉狭窄严重程度显著相关。牙周炎与心血管疾病的相关性还受到吸烟和年龄等因素的影响。与非吸烟者相比, 吸烟者牙周炎与CVD的相关度更高^[25]。年龄也会影响牙周炎与CVD的相关性^[25]。Chou等^[26]报道, 排除性别、高脂血症、高血压病和糖尿病等因素后, 在年龄大于60岁的人群中, 重度牙周炎将更显著增加CVD的发生风险。

此外, 附着丧失、牙周袋深度和探诊出血均与急性期炎症标志物CRP和血管应激标志物可溶性细胞间粘附分子（soluble intercellular adhesion molecules, sICAM）的水平相关。其中, 探诊出血与CRP水平呈高度相关, 而牙周袋深度则与sICAM呈高度相关。Bokhari^[27]和Schallhorn等^[28]的研究也发现, 冠心病患者的探诊出血情况与系统炎症标志白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）水平相关（P=0.039）。趋化因子-16（C-X-C motifchemokine ligand-16, CXCL-16）水平则与临床附着丧失≥ 5 mm（P=0.040）或 ≥ 7 mm（P=0.047）相关。

AS是发病率和死亡率极高的一类常见CVD, 是冠心病、脑梗死和外周血管病的主要病因, 也是CVD中严重威胁人类生命健康的疾病之一^[33]。关于其发病机制, 目前大多数学者认同Ross提出的损伤-炎症反应学说, 即AS的形成是各种损伤因子致动脉壁内皮功能障碍后产生的过度炎症性反应^[35]。已有大量研究表明, 牙周炎与AS发生发展密切相关。其可能机制如下。

3.1.1 牙周细菌及其毒素直接侵入血管内皮细胞层 1998年Deshpande等^[36]首次报道牛动脉和心脏内皮细胞层内有牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, P. gingivalis）的基因复制。进一步研究证实, 44%的AS斑块中可检测到牙周致病菌, 主要是福赛斯坦氏菌（Tannerellaforsythus, T. forsythus）（26%）, P. gingivalis（18%）, 伴放线聚集杆菌（Aggregatibacteractinomycetemcomitans, A.actinomycetemcomitans）（18%）和中间普氏菌（Prevotallaintermedius, P. intermedius）（14%）。研究也发现AS斑块中含有链球菌、韦荣菌、具核梭杆菌和福赛斯坦纳菌^[37]。韦荣菌和链球菌在口腔中的合并丰度与AS斑块中的丰度呈正相关关系^[37]。这说明牙周病原体可直接进入AS斑块的病变区域并可能在斑块形成过程中发挥作用。

3.1.2 牙周致病菌促进血小板凝集 有学者报道, 牙菌斑中的血链球菌（Streptococcus sanguis, S. sanguis）和P. gingivalis, 能够通过其表面血小板凝集相关蛋白（platelet aggregation-associated protein, PAAP）的激活, 促进血小板在血管内凝集, 而血小板凝集在AS和血栓形成中具有重要作用^[31]。

3.1.3 牙周致病菌促进AS斑块的形成 有研究发现, P. gingivalis能提高血管内皮细胞间黏附分子-1（intracellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（vascular celladhesion molecule-1, VCAM-1）、可溶性内皮细胞选择素和血小板选择蛋白（P-selectin）的表达, 从而促进巨噬细胞迁移至内皮细胞下并转化成AS形成过程中特征性的泡沫细胞。牙周致病菌还可导致大量的多形核白细胞和单核细胞聚集, 这一过程产生活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）, 可促使低密度脂蛋白氧化成为导致AS形成的氧化低密度脂蛋白^[31]。

3.1.4 牙周致病菌引发机体自体免疫反应损伤 血管 牙周致病菌如P. gingivalis、P. intermedius和A.actinomycetemcomitans表面有热休克蛋白的表达, 牙周炎患者体内产生的热休克蛋白抗体, 可与血管内皮细胞表面正常表达的热休克蛋白发生交叉反应, 导致内皮细胞损伤, 通过进一步的炎性反应, 促进AS的形成^[38]。

3.1.5 牙周炎症过程中产生的炎性介质促进AS的形成 牙周致病菌及其内毒素（lipopolysaccharide, LPS）刺激宿主细胞, 促进炎性介质前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）、白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1）、白细胞介素-12（interleukin-12, IL-12）和TNF-α 等的表达和分泌。这些炎性介质通过激活花生四烯酸途径, 进一步促进血栓形成物质如白三烯、前列腺素E等的合成。这些物质能提高单核细胞和巨噬细胞的趋化性和黏附能力, 造成细胞内脂质沉积和泡沫细胞的形成, 促进AS的发生^[39]。

高血压病指以体循环收缩压和（或）舒张压持续升高为主要临床表现伴有或不伴有多种心血管危险因素的综合征^[40]。根据2015年6月30日国务院新闻办发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》, 中国18岁及以上居民高血压病患病率为25.2%。据2013年的数据报道, 高血压病直接经济负担占中国卫生总费用的6.61%^[41]。

3.2.1 高血压病的发病机制 主要集中在以下四个环节：①肾性水钠潴留; ②神经-内分泌系统对血管张力的调节障碍; ③血管反应性升高; ④血管重塑^[42]。近年来研究显示, 炎症和氧化应激在高血压病发生发展中扮演了重要角色^{[40, 42, 43]}。因此, 炎症介质和氧化应激可能是联系牙周炎与高血压病的枢纽。

3.2.2 牙周炎症过程中产生的炎症介质引起血管损伤 牙周炎患者血液中炎症介质CRP、IL-6和TNF-α 均高于牙周健康者^[44]。CRP可损伤血管内皮细胞, 引起一氧化氮和前列腺素E释放减少, 血管内皮依赖性舒血管物质的反应性减弱, 血管平滑肌血管紧张素I型受体表达上调, 影响肾素、血管紧张素水平, 促进高血压病的发生发展^[40]。血浆中IL-6浓度与血压高低呈正相关。IL-6能引起内皮功能失调, 外周血管阻力增加; 同时, IL-6还能刺激CRP、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原、TNF-α 和IL-1β 等蛋白的合成, 从而参与血压的调控^{[40, 45]}。

3.2.3 牙周炎症过程中生成的ROS影响高血压病的发生发展 生理状态下, 机体内ROS生成、利用和清除处于平衡状态。在牙周炎状态下, 大量ROS产生, 机体易发生氧化应激状态^[46]。大量动物模型实验支持ROS通过多种不同的机制影响高血压病的发生发展^{[43, 47]}。高血压病血管损伤加重、内皮功能破坏加剧、血管炎性反应增加, 这些过程都受氧化应激的影响。氧化应激引起并维持高血压病的机理主要有以下几个方面：①过氧化物灭活血管扩张因子一氧化氮; ②生成具有血管收缩作用的过氧化产物; ③耗竭一氧化氮合酶合成的重要辅助因子四氢叶酸; ④损伤血管的结构和功能, 主要包括直接损伤血管内皮细胞和血管平滑肌细胞, 改变氧化还原状态, 增加内皮细胞通透性, 刺激炎症反应, 刺激生长因子的表达。因此, 氧化应激可促进血管平滑肌细胞的增殖和肥厚以及胶原的沉积, 这将会导致血管壁增厚以及血管腔变窄。

氧化应激也可能会诱导血管内皮的通透性增加, 血浆蛋白、炎症蛋白和其他大分子物质均可能透过血管内皮, 这将会更进一步损伤血管内皮功能。高血压病可引起ROS的进一步增加。氧化应激、炎症和血压升高三者之间互为因果, 皆为高血压病的始动因素, 促进高血压病的发生发展。

此外, 牙周致病菌P. gingivalis可以诱导ICAM-1、VCAM-1和血小板选择蛋白等表达, 激活内皮细胞, 引起平滑肌细胞增殖, 从而损害血管舒缩功能, 影响血压^[48]。

综上所述, 炎症和氧化应激可能是牙周炎与高血压关联的中介, 牙周炎使机体处于炎症和氧化应激状态, 使血管的结构和功能受损, 一氧化氮生成受到抑制, 导致血压升高, 从而影响高血压病的发生发展。但是, 牙周感染或牙周炎与高血压的直接关系尚需要动物实验或临床研究进一步证实。