2017版牙源性肿瘤分类根据组织学起源将包括良性和恶性肿瘤在内的所有牙源性肿瘤统一简分为3类：上皮来源的（epithelial）、间充质/外胚间充质来源（mesenchymal/ectomesenchymal）和混合型（mixed）。而旧版这种分类仅局限在良性牙源性肿瘤, 根据涉及牙源性组织特点又分为单纯性、含有牙源性外胚间充质的牙源性上皮性肿瘤和含有或不含牙源性上皮的牙源性外胚层间充质肿瘤等3类。旧版分类的优点在于既关注正常牙胚的特征性形态, 又体现了牙胚不同成分之间的相互诱导关系, 缺点是注重细节和内容繁琐, 不利于临床实践推广应用。更为重要的是越来越多学者认同牙胚成分间相互诱导分化不同阶段的表现, 并不能准确反映肿瘤的组织学起源, 实质上无助于病理学诊断和分类。例如旧版中单独命名和编码的成釉细胞纤维牙本质瘤（ameloblastic firodentinoma, AFD, ICD-9271/0）和成釉细胞纤维牙瘤（ameloblastic fibro-odontoma, AFO, ICD-9290/0）, 曾被认为是成釉细胞纤维瘤（ameloblstic fibreoma, AF, ICD-9330/0）的两种类型, 共同归属于含有牙源性外胚间充质的牙源性上皮性肿瘤。但新版认为两者病灶中的发育不良牙体硬组织最终发育为成熟牙本质或釉质, 并尚无足够证据支持将AFO和AFD列为独立疾病类型, 因此建议归为不同发育程度的牙瘤^{[4, 5]}。

总体来讲, 新版既统一良、恶性牙源性肿瘤的分类方法, 又从组织起源上简化了分类原则, 更适合临床实践的需要。

分子遗传学研究对于判断疾病的组织来源及生物学行为具有重要价值。可能是编写风格的缘故, 《WHO头颈肿瘤分类》（第四版）书名去掉前版中“ 遗传学（genetics）” 的字样, 但是丝毫不影响书中大量篇幅介绍相关领域的遗传学成就。

近年来与牙源性肿瘤发生、发展相关基因的表型和功能受到越来越多的关注, 当中最引人注目的当属成釉细胞瘤的突变基因研究。在2014年包括Nature Genetics在内的3本专业杂志集中报道了成釉细胞瘤具有较高的BRAF突变率（42%~82%）^{[6, 7, 8]}。BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路中的一个关键分子, 具有极其广泛的生物学作用, 与牙发育相关, 突变后可能导致细胞的异常增殖, 其中V600E是最常见的突变类型^{[7, 9]}。“ 达拉非尼” 及“ 曲美替尼” 是针对BRAF V600E突变的靶向药物, Kaye等^[10]应用这两种药物治疗1例出现肺转移的成釉细胞瘤患者, 取得令人鼓舞的效果：20周后口腔原发灶及肺转移灶瘤体均明显缩小, 提示BRAF V600E有可能成为成釉细胞瘤的治疗靶点。此外, BRAF突变在含有成釉细胞成分的牙源性肿瘤（如成釉细胞瘤、成釉细胞纤维瘤、成釉细胞癌等）中常见, 其他牙源性肿瘤中不常见^{[8, 11, 12]}, 推测BRAF V600E有机会成为鉴别含成釉细胞成分肿瘤与其他牙源性肿瘤的分子标记。新分类中大幅介绍和肯定了BRAF V600E突变对成釉细胞瘤精准医疗和分子诊断的价值。

除成釉细胞瘤外, 新分类借助分子遗传学明确了其他牙源性肿瘤的生物特性及组织起源。以牙源性角化囊肿为例, 2005分类以“ 牙源性角化囊性瘤” 的名义将其划分为良性肿瘤, 其中一个重要依据是病变中检测到抑癌基因PTCH的突变, 体现了肿瘤“ 基因病变” 特性, 据此改称为牙源性角化囊性瘤。但近十年的研究发现, 85%的痣样基底细胞癌综合症患者中检测到PTCH突变, 而散发的牙源性角化囊肿仅为30%, 提示PTCH突变可能与痣样基底细胞癌综合征的关系更为密切, 与牙源性角化囊肿的发生并无因果联系^[13]。此外其他牙源性囊肿亦存在PTCH突变, 也佐证了PTCH基因突变并非是肿瘤的特异性表现^[14]。结合组织学检查的发现：绝大多数病变表现为囊性变, 仅有5%标本见到实性肿瘤成分, 新分类修正了2005年的分类, 认为现有证据不支持牙源性角化囊肿属于真性肿瘤, 恢复“ 牙源性角化囊肿” 命名, 将其归类至牙源性囊肿。此外, 对牙源性透明细胞癌的组织起源一直存在争论, 新分类中提及过半数的牙源性透明细胞癌出现EWSR1重排以及ATF1融合, 这与唾液腺来源的玻璃样透明细胞癌的分子遗传学表现类似, 推测两者的透明细胞在组织来源方面可能具有一定的同源性^[15]。

与第三版不同, 恶性牙源性肿瘤在第四版的新分类中根据组织起源的不同被分为3类：牙源性癌（odontogenic carcinoma）、牙源性癌肉瘤（odontogenic carcinosarcoma）和牙源性肉瘤（odontogenic sarcoma）。其中新增加的牙源性癌肉瘤曾在1991年（第二版）中出现, 2005年（第三版）中被剔除, 主要原因是认为其镜下改变难以与梭形细胞癌的上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）鉴别, 又受限当时缺乏免疫组织化学以及分子基因等诊断手段和证据。近年来随着新病例资料的补充以及诊断水平的提高^[16], 牙源性癌肉瘤在2017年分类（第四版）中又被重新列出, 但强调病灶中上皮和间质成分同时表现出恶性改变特征。此外新分类不再细分牙源性肉瘤, 并将原先含有前期牙本质的成釉细胞纤维牙本质肉瘤（ameloblastic fibrodentinosarcoma）从牙源性肉瘤转归并入牙源性癌中, 属于牙源性透明细胞癌的一种亚型^[3]。

恶性牙源性肿瘤新分类避免过分强调组织学分型, 尽量减少肿瘤亚型分类, 而更加关注肿瘤的生物学行为特点, 以期更高效指导临床实践。比如旧版的原发型、继发型（骨内性）和继发型（外周性）等亚型, 以及原发型（外周性）等不同亚型的成釉细胞癌都具有共同的临床特点和生物学行为, 治疗手段一致, 新分类中用“ 成釉细胞癌” 统一命名, 简单明了; 而旧版成釉细胞癌中的转移性（恶性）成釉细胞瘤, 原发和转移灶的病理学改变均为为典型的成釉细胞瘤, 属于良性牙源性肿瘤范畴, 常规采用针对牙源性癌的治疗手段难免出现过度医疗的弊端, 因此新分类中将之更名为转移性成釉细胞瘤并重新归回成釉细胞瘤, 但保留了恶性编码ICD-9310/3不变。基于同样的考量, 新版中原发性骨内癌也不再分为实性型、来自牙源性角化囊性瘤/囊性肿恶变等亚型^[17]。

此外牙源性癌中增加了硬化性牙源性癌（sclerosing odontogenic carcinoma）, 2008年被首次报道, 迄今不超过10例, 可以沿神经和肌肉侵袭, 低度恶性, 扩大切除后预后良好^{[18, 19]}。病理改变以条索状肿瘤上皮周围大量硬化的纤维性间质为主要特点, 需要与牙源性纤维瘤、牙源性钙化上皮瘤以及原发型骨内癌等鉴别, 近期发现EWSR1重排与否有助与牙源性透明细胞癌鉴别^[20]。

新版分类在继续将牙源性良性肿瘤分为3大类的基础上, 不再突出牙胚不同成分以及牙胚与间充质之间相互诱导关系, 也不再强调单个病灶的组织病理学改变, 而是更加宏观地根据疾病的临床病理和生物学行为特点简化分类。例如成釉细胞瘤的分类是众所周知的复杂多变, 1991年（第二版）曾根据组织病理形态特点分为“ 滤泡型” 、“ 丛状型” 等, 实践证明缺乏临床指导意义; 2005年（第三版）改用实性/多囊型成釉细胞瘤取而代之, 并根据临床表现、影像学特点和病理改变增列出骨外/外周型、单囊型和促结缔组织增生型; 2017年新版则依据病变临床特点进一步简化分为3种, 其中旧版中的实性/多囊型以及促结缔组织增生型, 因为临床表现、治疗方案和预后相似而被统称为成釉细胞瘤（经典型）, 促结缔组织增生型不再单独列出。此外还有学者提出囊壁内浸润（mural variant）的单囊型成釉细胞瘤应根据临床病理特点归入成釉细胞瘤（经典型）, 此点尚存在争议^[21]。旧版中的牙成釉细胞瘤（odontoameloblastoma）也被认为其实质是发生在牙瘤中的成釉细胞瘤, 不再列为独立病变。

良性牙源性肿瘤新分类中还出现一个很有意思的显著变化：牙源性角化囊性瘤（keratocystic odontogenic tumour）和牙源性钙化囊性瘤（calcifying cystic odontogenic tumour）不再出现在新分类中。前文已有述及, 旧版曾用牙源性角化囊性瘤取代了原用的牙源性角化囊肿, 以期更好地反应其肿瘤性质, 但是新版认为仅仅依据单纯的“ 浸润性生长” 和“ 局部复发” 的生物学行为尚不能够支撑称为实性肿瘤性, 而且“ 囊肿开窗” 后病灶可转化为正常口腔黏膜等临床证据也不支持“ 囊性瘤“ 的称号^[22]; 旧版把牙源性钙化囊肿分为牙源性钙化囊性瘤和牙本质生成性影细胞瘤, 2008年一项多中心研究显示, 85%的影细胞病变是单纯性囊性变, 刮除很少复发^[23], 因此称为牙源性钙化囊肿更能反映其生物学特性。

外胚间充质或混合来源的牙源性良性肿瘤在新分类中也表现为有增有减。如牙源性纤维瘤保留富上皮型（epithelium-rich type）、剔除乏上皮型（epithelium-poor type）的病理类型, 因为后者十分罕见^[24]。此外还增加了2种疾病：一个是牙源性始基瘤（primordial odontogenic tumour）, 2014年首次报道, 影像学表现为含未萌出第三磨牙的透射影, 边界清楚, 病理学表现为梭形或星形的成纤维细胞疏松排列呈牙乳头样, 周围有一层内釉上皮样的立方状上皮细胞包绕, 免疫学检测提示病变来源于原始牙胚^[25]; 另一个是牙骨质骨化纤维瘤（cemento-ossifying fibroma）, 严格来说, 这是把旧版中颌骨骨化纤维瘤根据其组织学起源重新划归为牙源性良性肿瘤, 发生在牙根周围的骨化纤维瘤有明确的组织起源-牙周韧带, 颌骨骨化纤维瘤病理切片中常常见到无细胞的外形光滑牙骨质样物质^[26], 而青少年小梁状骨化纤维瘤和青少年沙瘤样骨化纤维瘤这两种组织变异型缺乏这种特性, 而且临床表现和特点也大相径庭, 因此有理由将三者区分开来^[27]。

牙源性囊肿对广大口腔颌面外科医师来说再熟悉不过了, 尽管在2005年WHO牙源性肿瘤新分类中没有“ 牙源性囊肿” , 但近十几年来, “ 牙源性囊肿” 仍然“ 像神一样地存在” 于日常临床实践和理论专著中^{[22, 28]}。发生在颌骨的囊性变是常见病和多发病, 离开“ 牙源性囊肿” 的概念, 似乎从诊断到治疗处处都会受到制肘。比如“ 牙源性角化囊性瘤” , 病理表现为规则排列的不全角化的复层鳞状上皮, 且大部分为囊性变, 实性少见, 与传统意义上的肿瘤表现有所出入。临床行之有效的开窗术治疗“ 牙源性角化囊性瘤” , 显著违背肿瘤外科基本原则, 似乎与“ 肿瘤外科原则” 之间相互矛盾^[22], 随着“ 牙源性囊肿” 概念的再现, 这一矛盾迎刃而解。

牙源性囊肿不仅在形式上单列出来, 其内涵也发生了很大变化。广义“ 牙源性囊肿” 还包括了根尖囊肿等炎性囊性变以及含牙囊肿等发育性囊肿, 新分类的变化主要发生在狭义的“ 牙源性囊肿” , 旧版中被认为具备肿瘤特性的“ 牙源性角化囊性瘤” 和“ 牙源性钙化囊性瘤” 重新明确为“ 牙源性囊肿” 。这种变化既是从“ 实证和科学” 出发, 根据新的病例实证和相关研究进展, 对原有概念进行及时修正。又强调和突出“ 简明和实用” , 希望新分类疾病命名能够获得尽可能多数的学者认同, 同时又能充分体现病变的本质和生物学行为特点, 并更好地指导临床诊疗。

2017版《WHO头颈部肿瘤分类》作为世界范围的头颈部肿瘤分类标准, 对各领域研究均具有深远的指导意义, 同时也标志着本轮“ WHO肿瘤分类” 的修订接近尾声。值得自豪的是《WHO头颈部肿瘤分类》的修订, 除来自日本的Takashi Takata教授担任编委主席外, 还有15位亚洲学者参与其中, 包括北京大学李铁军、上海交通大学李江和复旦大学李小秋教授等多位国内同行, 体现了我国相关领域的国际地位日益提高。牙源性肿瘤新分类是在归纳过去十余年的病理学、分子遗传学研究进展后进行的总结, 可作为口腔颌面外科、头颈外科及病理科临床诊断的标准性规范。与旧分类相比, 新分类既有令人鼓舞的研究成果, 如成釉细胞瘤的分子遗传学发现, 也有从前版分类中删除后又再重新纳入的疾病, 如牙源性癌肉瘤及牙源性囊肿。这个“ 否定之否定” 的过程, 体现了科学研究的曲折及复杂性。